close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY 02258

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(19)
BY (11) 2258
(13)
C1
6
(51) C 07C 323/58
(12)
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ
КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ
(54)
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ S-АЦЕТАМИДОМЕТИЛЦИСТЕИНА
ХЛОРГИДРАТА
(21) Номер заявки: 548
(22) 29.07.1993
(46) 30.09.1998
(71) Заявители: Голубович В.П., Мартинович
В.П., Слободчикова Л.К., Поликарпова В.И.
(BY), Поливанов А.В. (UA)
(72) Авторы: Голубович В.П., Мартинович В.П., Слободчикова Л.К., Поликарпова В.И. (BY), Поливанов А.В. (UA)
(73) Патентообладатели: Голубович Владимир Петрович, Мартинович Вера Павловна, Слободчикова Лилия Константиновна, Поликарпова
Валентина Ивановна (BY), Поливанов Анатолий
Валентинович (UA)
(57)
Способ получения S-ацетамидометилцистеина хлоргидрата, включающий взаимодействие цистеина
хлоргидрата с N-оксиметилацетамидом в растворе хлористого водорода, отличающийся тем, что реакцию
проводят в 1-1,5 н. растворе хлористого водорода в уксусной кислоте.
(56)
1. J. Amer. Chem. Soc., 1972, vol. 94 № 15, p. 5456 - 5461.
2. Helv. Chim. Acta., 1974, vol. 57, p. 403 - 414.
3. Tetrahedron Lett., 1968, № 26, p. 3057 - 3058.
Изобретение относится к способу получения S-замещенного производного цистеина-Sацетамидометилцистеина хлоргидрата. Это соединение находит широкое применение в синтезе пептидов и белков,
в частности, в синтезе нейрогипофизарных гормонов вазопрессина и окситоцина.
Известен метод получения S-ацетамидометилцистеина при взаимодействии цистеина и Nоксиметилацетамида в безводной фтористоводородной кислоте [1]. Хотя выход по этой методике высокий
75% и образования побочных продуктов авторы не наблюдали, метод представляет только теоретический
интерес, на практике ядовитый и агрессивный фтористый водород, требующий специальной аппаратуры для
работы с ним, используют лишь в случаях, когда это соединение ничем не может быть заменено.
Наиболее часто используют метод получения S-ацетамидометилцистеина взаимодействием эквимолярных количеств хлоргидрата цистеина и N-оксиметилацетамида в трифторуксусной кислоте [2]. Реакцию проводят при комнатной температуре в течение 30 мин., далее отгоняют трифторуксусную кислоту и обрабатывают остаток 1 н.
соляной кислотой для перевода трифторацетата в хлоргидрат S-ацетамидометилцистеина. Выход соединения 71%. Этот метод требует затраты дорогостоящего реактива - трифторуксусной кислоты, отдельной стадии перевода трифторацетатной соли в гидрохлорид и нескольких кристаллизаций из пропанола-2 для получения чистого соединения.
Прототипом является способ получения S-ацетамидометилцистеина хлоргидрата обработкой цистеина
хлоргидрата 10% избытком N-оксиметилацетамида в водном растворе хлористого водорода при рН 0,5 [3].
Реакция эта протекает в течение длительного времени (24-48 часов), целевой Cys(Acm)•HCI выделяют в течение нескольких дней дробной кристаллизацией из метанола с добавлением эфира. Кроме того, в водной
среде отмечено образование побочного продукта, тиазолидин-2-карбоновой кислоты, что затрудняет выделение и очистку целевого продукта [1]. Выход S-ацетамидометилцистеина хлоргидрата составляет 52%.
BY 2258 C1
Задачей изобретения является разработка способа получения S-ацетамидометилцистеина хлоргидрата, характеризующегося отсутствием побочных реакций, простотой выделения Cys(Acm)•НС1 из реакционной смеси, обеспечивающего высокий выход и низкую себестоимость целевого соединения.
Нами разработан способ получения S-ацетамидометилцистеина хлоргидрата конденсацией хлоргидрата
цистеина и N-оксиметилацетамида в 1-1,5 н. растворе хлористого водорода в уксусной кислоте. В реакции
иcпoльзуют 10%-ный избыток N-оксиметилацетамида, время протекания реакции - 30 - 150 мин, производное
цистеина получают в виде хлоргидрата. После несложной обработки реакционной смеси - высаждения образовавшегося соединения органическими растворителями и кристаллизации его из пропанола-2 получают целевой
Cys( Acm)•НС1 с выходом, близким к количественному-87- 92%.
В результате проведения конденсации в безводном растворе НС1 подавляются побочные реакции, протекающие в водном растворе [1]: использование хлористого водорода в реакционной смеси позволяет создать
оптимальную кислотность среды для образования алкилирующего агента - ацетамидометильного катиона и
дает возможность сразу получить ацетамидометилцистеин в виде хлоргидрата. Таким образом, по сравнению с ранее известными методами получения Cys(Asm)•НС1 [1-3] заявляемый метод характеризуется более
высоким выходом целевого продукта, отсутствием побочных реакций, использованием дешевых и доступных реагентов и реактивов, несложной обработкой реакционной смеси для выделения продукта.
Пример 1. S-Ацетамидометилцистеина хлоргидрат. Cys(Acm)•HCI
В круглодонную колбу вносят 1,96 г (22 ммоля) N-оксиметилацетамида и прибавляют к нему взвесь 3,15
г (20 ммолей) цистеина хлоргидрата в 13 мл 1,4 н. раствора НС1 в уксусной кислоте, вытесняют воздух из
колбы азотом, плотно закрывают ее и оставляют на 40 мин при периодическом перемешивании. Затем к реакционному раствору добавляют 40 мл тетрагидрофурана, после осаждения взвешенных частиц сливают надосадочную жидкость, остаток - густое белое масло - растворяют в 12 мл пропанола-2 и оставляют на 15
часов для кристаллизации при - 2 - 4°С. Выпавший осадок отделяют фильтрованием, промывают на фильтре
пропанолом-2 (3млх2), эфиром (5млх3). После сушки в вакууме над КОН получено 4,06 г (89%) Nацетамидометилцистеина хлоргидрата в виде белого мелкокристаллического порошка.
Т. пл. 165-167°C (разл.) Rf0,53 (хлороформ-метанол-20%-ный аммиак 60:45:15), 0,36(н-бутанол-уксусная
кислота-вода-этилацетат (1:1:1:1). [α]D20- 33° (с 1, вода). На ИК-спектре карбонильные полосы 5,80 и 6,24µ.
Лит. /1/: Т. пл. 159-163°C (разл.) [α]D20- 30,7° (с 1, вода) ИК-полосы 5,82 и 6,25µ.
Лит. /2/: Т. пл. 166-168°C (разл.) [α]D20- 33, 2° (с 1, вода)
Пример 2. S-Ацетамидометилцистеина xëopãèäpaò.Cós(Acm)•HCI.
В круглодонную колбу вносят 1,96 г (22 ммоля) N-оксиметилацетамида и прибавляют к нему 3,15 г (20
ммолей) цистеина хлоргидрата в 16 мл 1 н. раствора НС1 в уксусной кислоте, вытесняют воздух из колбы
азотом, плотно закрывают ее и оставляют на 90 мин при периодическом перемешивании. Затем к реакционному раствору добавляют 24 мл этилацетата после осаждения взвешенных частиц сливают надосадочную
жидкость, остаток - густое белесое масло - промывают тетрагидрофураном, затем растворяют в 12 мл пропанола-2 и оставляют на 15 часов для кристаллизации при 2 - 0°С. Выпавший осадок отделяют фильтрованием,
промывают на фильтре пропанолом-2 (3млх2), ЭФиром (5млх3). Выход Cуs(Acm)•HCI после сушки в вакууме над КОН - 4.15 г (91%). Т. пл. 162 - 164°С, Rf 0,53 (хлороформ-метанол-20%-ный аммиак 60:45:15), 0,36
(н-бутанол-уксусная кислота-вода-этилацетат 1:1:1:1). [α]D20- 33° (с 1, вода).
Cоставитель А.Ф. Фильченкова
Редактор В.Н. Позняк
Корректор Т.Н. Никитина
Государственный патентный комитет Республики Беларусь.
220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.
2
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
118 Кб
Теги
02258, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа